ボストンの遥か沖合に浮かぶ孤島“シャッターアイランド”。そこに、精神を患った犯罪者を収容するアッシュクリフ病院があり、厳重な監視の下に運営されていた。
ところが1954年9月、レイチェルという女性患者が忽然と姿を消してしまう。事件を調べるため、連邦保安官のテディが新たな相棒チャックと共に島を訪れる。折しも、激しい嵐が近づいており、捜査の行方に不安がよぎる。
さっそく２人は、患者たちへの聞き込みを開始するが、テディは事件と無関係な“アンドルー・レディス”という人物についての質問を繰り返す。実はその人物は、アパートに火をつけ最愛の妻ドロレスを殺した放火魔で、テディはレディスがこの病院に収容されていると知り、その行方を探っていたのだ。
そして、レディスへの復讐こそが、テディがこの島へやって来た真の目的だったのだが…。