ジョニー・デップが孤高の海賊、キャプテン・ジャック・スパロウを演じる大ヒット・アドベンチャー・シリーズの第４弾。
永遠の生命をもたらすと言われる“生命（いのち）の泉”を巡って、史上最恐の海賊“黒ひげ”や、女海賊アンジェリカ、さらには英国王に仕える身となったバルボッサらが繰り広げる壮絶な争いの渦に巻き込まれたジャックの運命を描く。
共演にはレギュラーのジェフリー・ラッシュに加え、新たにペネロペ・クルスとイアン・マクシェーンが登場。
監督も前３作を手掛けたゴア・ヴァービンスキーに代わり、「シカゴ」のロブ・マーシャルが新たにメガフォンをとる。
　相棒ギブスを救うべくロンドンに降り立ったジャック・スパロウ。
彼はそこで、かつて愛した女海賊アンジェリカと思わぬ再会を果たす。彼女は父親である最恐の海賊“黒ひげ”のために、永遠の生命をもたらすという“生命（いのち）の泉”を目指そうとしていた。
ただ一人、泉の場所を知るジャックは、そんなアンジェリカと黒ひげの泉探しの旅に無理やり協力させられるハメに。しかし、泉を目指していたのは彼らだけではなかった。
ライバル心を燃やすスペインとイギリスの両海軍も泉の発見を巡り、激しい争いを繰り広げていた。しかも英国海軍を率いるのは、なんと英国王に忠誠を誓い、海軍将校となったジャックの宿敵、バルボッサだった。
そんな中、黒ひげは泉の謎を解く鍵といわれる人魚の捕獲に乗り出す。一方、黒ひげの船に囚われの身となっていた若き宣教師のフィリップは、人魚のシレーナと出会い、決して叶うはずのない恋に落ちてしまうのだが…。